Som äldste son till Ashikaga Yoshiharu hade lille Ashikaga Yoshifushi som kom till världen den 31 mars 1536 vägen tidigt utstakad. Som barn hade han namnet Kikudomaru (菊幢丸), Krysantemumbanéret något som antyder ett försök att närma honom kejserlig status, möjligtvis en indikation på att fadern insåg att sonen skulle behöva all hjälp han kunde få. Sengoku periodens inbördeskrig hade redan pågått i nästan 70 år. Han är i stort samtida med Oda Nobunaga, Toyotomi Hideyoshi och Tokugawa Ieyasu och har därför kanske en aning oförskyllt hamnat i skuggan av dessa historiska giganter.
Han föddes i templet Nanzen-ji (南禅寺) i Higashiyama och det var första gången sedan Ashikaga Yoshinao såg dagens ljus som sittande shogun fick en son med primärhustrun. Det betraktades sålunda som ett lycksaligt omen och skapade mycket optimism inom shogunhuset. Modern var dotter till Konoe Hisamichi som var kejserlig regent och lille Kikudomaru fick därför bäst tänkbara uppfostran. Fadern var emellertid involverad i en maktstrid med Hosokawa Harumoto och tvingades emellanåt lämna Kyoto för att söka skydd hos lokala supporters längre österut. Det inträffade att sonen medföljde dessa resor och kom därför att spendera mer tid med fadern än vad som var brukligt vid denna tid.
Den 15 augusti 1546 tilldelades han namnet Yoshifushi tillsammans med ämbetet som kapten över kejsarens vänstra husarer, sedan länge en tradition en post som hölls av en blivande shogun, redan tio år gammal hade han klart för sig vad som väntade. Men han överrumplades över hur snabbt bytet skedde. Fyra månader senare hade fadern avgått, han fick genomgå vuxenceremonin och dagen efter utnämndes han till den 13:e shogun i den andra dynastin. Han var då lika gammal som fadern var när han intog ämbetet. Så pass ung att man i hovet oroade sig för att fadern helt enkelt utnyttjat tillfället att försöka undkomma ansvaret att försvara tryggheten och ordningen i Kyoto, kejsaren utnämnde honom därför omedelbart till general för de ”högra Konoetrupperna” som var Kyotos fasta kavalleri.
I slutet av januari 1547 fick han sin första större utmaning som shogun. En framträdande general, Hosokawa Kuniyoshi, som drev in olika markrelaterade avgifter åt ett antal familjer inom hovaristokratin hade doppat djupt i syltburken och blivit påkommen med kladdiga fingrar. Aristokraterna var både förtvivlade och förbannade så de vände sig till shogun och begärde hjälp. Han hade nu tagit sig namnet Yoshiteru – det han är känd under i historieskrivningen – och behövde visa att han var förtjänt av sitt ämbete. Trots att Kuniyoshi framförde sina ursäkter och verkar ha ersatt aristokraterna förklarade shogun honom för ”shogunatets fiende” och förvisade honom till Takao utanför Kyoto.
Insatsen verkar ha uppskattats, för endast tio dagar senare tas han emot i audiens hos kejsare Go-Nara (後奈良天皇) och han lånar in en trupp på 3 000 man från Rokkaku klanen för att paradera genom Kyotos gator i en styrkedemonstration på väg till palatset. Säkerligen motiverad för att lugna ned stadsborna men troligen lika mycket riktad mot huset Hosokawa så de inte börjar ha tankar på revansch efter behandlingen av Kuniyoshi. Istället verkar beslutet ha fått den något oväntade konsekvensen att huset Miyoshi, som var vasaller inom Hosokawa klanen, uppfattade det som en uppmaning att överta klankontrollen, detta var trots allt när gekokujo började populariseras. En förändring som så småningom skulle få ödesdiger konsekvens för Yoshiteru personligen.
Detta sker samtidigt som de första portugiserna landstiger på Tanegashima söder om Kyushu, sedan dröjer det inte länge innan jesuiterna anländer. Yoshiteru blir därmed den förste shogun européer kommer i kontakt med. Första gången var 1556 när han tog emot Gaspar Vilela i audiens och beviljade jesuiterna rätten att predika Guds ord i Japan. En rättighet som egentligen vägde lätt enär det var de enskilda provinsfurstarna som avgjorde vad som fick och inte fisk ske inom deras provinser, men det innebar ett prejudikat som de kunde visa upp när de sökte tillstånd i de enskilda provinserna. Jesuiterna kommer underfund med att provinsfurstarna i samband med det japanska nyåret – då i skiftet februari/mars – avlade artighetsvisiter i shogunatet och Luís Fróìs föreslog att jesuiterna skulle göra likadant. Han beskriver belåtet att på en av dessa sammankomster drack Yoshiteru och Vilela en skål i saké och Yoshiteru erbjöd gästen sin sakazuki (盃) att dricka ur, en gest som uttrycker gästfrihet och vänskap. Så här i efterhand kan det mer framstå som ett näst intill desperat försök att skapa möjligheter till nya allianser. Exempelvis valde han att ignorera kejsare Ogimachi (正親町天皇) när han beordrade att jesuiterna skulle förvisas från Kyoto.
En tolkning som kommer sig av att titeln till trots var hans existens allt mer likt galjonsfigurens. Miyoshiklanen hade tjänat Hosokawa, som behärskade Shikoku, lojalt under flera generationer men rest sig mot dem och behärskade inte enbart ön men också flera centrala provinser. Deras kontroll var så stark att historiker talar om tiden mellan 1549 och 1565 som Miyoshistyret. Miyoshi Nagayoshi var klanens överhuvud och en slug politisk strateg. När han avled 1564 kom klanen att ledas av ett triumvirat, Miyoshi Nagayasu, Miyoshi Soi och Iwanari Tomomichi som leddes mer av sina ambitioner än sin verklighetsförankring. De togs med överraskning när Matsunaga Hisahide, en framträdande vasall som förestod Yamato provinsen, reste sig i uppror mot dem genom att angripa shogunpalatset i Kyoto. Attacken var så plötslig och överväldigande att Yoshiteru föredrog att dö för det egna svärdet och hans bror, Yoshiaki valde att fly. De installerade Ashikaga Yoshihide som den fjortonde och näst sista shogun i den andra dynastin.